La característica esencial del cambio de personalidad debido a enfermedad médica es una alteración duradera de la personalidad que se considera un efecto fisiológico directo de la enfermedad médica. La alteración de la personalidad representa un cambio del patrón previo de personalidad del sujeto. En los niños puede manifestarse como una desviación acusada del desarrollo normal más que como un cambio del patrón estable de personalidad. Debe haber  evidencia, a través de la historia, de la exploración física o de las pruebas de laboratorio, de que el cambio de personalidad es un efecto fisiológico directo de la enfermedad médica.
No se realizará el diagnóstico si la alteración se explica mejor por otro trastorno mental, si la alteración aparece exclusivamente durante un delirium o si los síntomas cumplen los criterios para la demencia. La alteración también puede causar un malestar clínicamente significativo o un deterioro laboral o social, o en otras áreas importantes de la actividad del sujeto.

Las manifestaciones más frecuentes del cambio de personalidad consisten en inestabilidad afectiva, descontrol de los impulsos, crisis de agresión o de cólera claramente desproporcionada a los estímulos psicosociales desencadenantes, apatía acusada, suspicacia o ideación paranoide. La fenomenología del cambio se indicará usando los subtipos enumerados después. Los sujetos con este trastorno “no son los mismos” a juicio de los demás.

En accidentes vasculares cerebrales de los hemisferios derechos se observa con frecuencia un cambio de personalidad asociado a alteraciones unilaterales de la orientación espacial, anosognosia (incapacidad del sujeto para reconocer objetos) o déficit funcionales, incoordinación motora y otros déficits neurológicos.